TRAVAUX PRIMES

APPELS D'OFFRES

GENETIQUE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE

"Régulation transcriptionnelle par les acides gras nutritionnels : Rôles des récepteurs nucléaires et membranaires des acides gras dans le contrôle de la prolifération cellulaire et l'expression génique"

Responsable scientifique de l'équipe : Paul André GRIMALDI (INSERM ; UNSA - Nice)
Appel d'Offres " Alimentation, Nutrition et Gènes " 2000

Les acides gras à chaîne longue présents dans l'alimentation jouent un rôle direct dans l'expression de divers gènes et dans la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment du tissu adipeux (préadipocytes). Cette induction transcriptionnelle s'effectue, notamment, par le biais des récepteurs nucléaires PPAR (peroxysome proliferator activated receptor) delta et gamma. Elle n'est pas observée avec les acides gras à chaîne courte ou moyenne, mais uniquement avec les acides gras à chaîne longue (AGCL), c'est-à-dire supérieure à 14 atomes de carbone. C'est probablement par ce mécanisme d'activation génique d'origine nutritionnelle que les régimes hyperlipidiques induisent l'hypertrophie et l'hyperplasie du tissu adipeux (facteur adipogénique) et la surcharge pondérale. Mais ce phénomène ne se limite pas au tissu adipeux.

Des résultats antérieurs montrent que l'activation du PPAR delta par les AGCL induit en quelques heures des gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme lipidique, telle que FAT/CD36 (récepteur membranaire aux AGCL).

Ce projet se propose d'identifier et de caractériser les gènes et les protéines cellulaires dont l'induction serait plus rapide et qui pourraient jouer un rôle dans le contrôle de l'expression génique et la prolifération cellulaire sous l'influence des AGCL. L'objectif sera également d'étudier l'implication du FAT/CD36 dans le contrôle de la prolifération cellulaire par les AGCL et d'identifier, dans l'adipocyte et la cellule musculaire, des protéines partenaires de cette voie de signalisation.

Un clonage des protéines à induction rapide sous l'effet des AGCL sera effectué au moyen des techniques de criblage différentiel par soustraction et de puces à ADN. La caractérisation des ARNm induits par les AGCL sera effectuée par séquençage. L'expression de ceux-ci sera étudiée dans d'autres systèmes cellulaires (fibroblaste, hépatocyte, myoblaste) et dans divers tissus provenant d'animaux nourris avec un régime standard ou riche en lipides. Le rôle et le mode de fonctionnement de la protéine FAT/CD36 sera étudiée par mutagenèse dirigée et par infection virale de plusieurs types cellulaires.

Ces recherches pourraient aider à mieux comprendre l'obésité due à des régimes riches en lipides et le développement de certains cancers (sein et colon) pour lesquels un régime gras est un facteur de risque. Ce champ de recherche permettra, à plus long terme, de mieux utiliser les approches nutritionnelles ou médicamenteuses de l'obésité et des maladies métaboliques associées, et des cancers concernés.