"Mécanismes
différentiels d'action des acides gras et des activateurs de
PPARs sur l'expression des gènes."
Eric Duplus (INSERM - Meudon)
Prix de projet de Recherche Alimentation et santé 2000
Les acides gras alimentaires jouent
un rôle important dans le métabolisme, la croissance et
la différenciation cellulaires. Depuis une dizaine d'année,
on sait qu'ils contrôlent l'expression de certains gènes
codant des protéines impliquées dans leur propre métabolisme.
Leurs modes d'action restent encore à élucider ; ils sont
multiples et peuvent être directs ou indirects, l'un de ces mécanismes
implique les récepteurs PPAR (Peroxysome Proliferator Activated
Receptor).
Le gène cible de l'étude
d'Eric Duplus est celui de la PEPCK (phosphoénolpyruvate carboxykinase),
une enzyme importante dans le métabolisme glucidique et lipidique
de l'hépatocyte et de l'adipocyte. Les acides gras polyinsaturés,
et en particulier le DHA - acide gras de type n-3, contenu dans les
huiles de poisson - stimule l'expression du gène PEPCK dans les
adipocytes. Il en est de même avec les thiazolidinediones (TZD,
agents antidiabétiques et hypolipémiants), ligands spécifiques
des PPAR gamma. Bien que les acides gras polyinsaturés soient
décrits comme ligands et activateurs de PPAR, DHA et thiazolidinediones
agiraient selon des mécanismes distincts.
Par ailleurs, l'effet des acides gras
sur l'expression du gène PEPCK varie fortement en fonction du
tissu considéré, probablement parce que l'enzyme y exerce
des activités différentes : dans le tissu adipeux, la
PEPCK est néoglycérogénique et est activée
par les acides gras, tandis que dans le foie les acides gras n'ont pas
d'action sur la PEPCK qui est néoglucogénique.
Le projet d'Eric Duplus consiste à
étudier les mécanismes de régulation de l'expression
du gène PEPCK par le DHA et les thiazolidinediones dans les adipocytes
et les hépatocytes.
Si comme cela est supposé, un
mécanisme d'action différent de celui impliquant les PPAR
est mis en évidence pour le DHA, l'élément de la
séquence régulatrice du gène PEPCK impliqué
dans l'effet du DHA ainsi que les protéines de liaison de cet
élément, seront caractérisés.
Un polymorphisme ou des mutations dans
les séquences régulatrices du gène PEPCK humain
pouvant entrainer des variations du contrôle nutritionnel de l'activité
PEPCK, Eric Duplus se propose également d'analyser le polymorphisme
du promoteur de la PEPCK et ses implications physiopathologiques dans
la population générale et au sein d'une population malade
(obésité et diabète non insulino-dépendant).
Ces sites polymorphes seront par la suite caractérisés
d'un point de vue physique (structure, protéine de liaison...)
et fonctionnel.
"Mécanismes
différentiels d'action des acides gras et des activateurs de
PPARs sur l'expression des gènes."