TRAVAUX PRIMES

GENETIQUE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE

"Etude de l'importance d'UCP2 dans le métabolisme et la thermogenèse induite par l'alimentation. Aspects biochimiques et génétiques"

Christophe FLEURY (CNRS / CEREMOD - Meudon)
Prix de Projet de Recherche Alimentation et Santé 1997

Chez les mammifères, la réserve énergétique des cellules (ATP) provient de l'oxydation mitochondriale des molécules alimentaires. Le rendement énergétique de chaque cellule dépend du couplage entre la synthèse d'ATP et la respiration mitochondriale. La protéine découplante UCP1 (UnCoupling Protein1), spécifique des adipocytes bruns thermogéniques, dissipe une partie de l'énergie sous forme de chaleur par un découplage entre la respiration cellulaire et la synthèse d'ATP.

Le projet de recherche concernait l'étude chez l'homme et l'animal d'UCP2, protéine découverte récemment (1) grâce à des identités de séquence avec la protéine UCP1 (59 % des acides aminés identiques). La protéine UCP2 existe dans de nombreux tissus, dont l'intestin, les tissus adipeux, les muscles, le cerveau et les cellules du système immunitaire. Sa localisation chromosomique et la régulation de son expression par les graisses alimentaires ont permis de proposer un rôle d'UCP2 dans la thermogenèse induite par l'alimentation ainsi que dans l'obésité (régulation du poids corporel). Dans un premier temps, le rôle d'UCP2 dans la thermogenèse associée à la prise d'aliments a été étudié chez l'animal, in vivo et in vitro. Les méthodes d'études in vivo sont classiques : effets de régimes et de situations nutritionnelles particulières sur le niveau d'expression du gène UCP2 dans différents tissus. Il ressort de ces études que le niveau de l'ARN messager UCP2 dans le tissu adipeux diminue sous l'effet du jeûne alors qu'il augmente lors de la réalimentation ou dans le cas d'un régime hyperlipidique. A l'inverse, le niveau d'expression d'UCP2 dans le muscle augmente en cas de jeûne, diminue lors de la réalimentation mais ne varie pas lors d'un régime hyperlipidique. Parallèlement à cette approche, l'effet des acides gras et de certaines hormones sur l'expression d'UCP2 dans des cultures de cellules adipocytaires a été analysé : les acides gras libres et les ligands des PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) stimulent la transcription du gène. Le métabolisme lipidique est donc étroitement lié au niveau d'expression d'UCP2. Ces résultats sont en faveur d'un rôle de cette protéine découplante dans la thermogenèse nutritionnelle. Le clonage au laboratoire du promoteur des gènes UCP2 humain et murin et leur caractérisation en cours permettront de mieux comprendre les régulations de l'expression et d'identifier les facteurs qui sont impliqués.

Des collaborations avec d'autres équipes ont permis d'identifier des variants d'UCP2 chez l'homme, notamment chez des patients obèses. Les différentes mutations observées n'ont pas d'effet sur l'activité de la protéine, après analyse fonctionnelle de ces variants UCP2 dans des levures. Le rapprochement de la présence de mutations avec différents paramètres biologiques chez l'homme a été entrepris pour mettre en évidence une implication éventuelle d'UCP2 dans le métabolisme de base ou l'obésité. A ce jour, les résultats obtenus ne sont pas en faveur d'un rôle d'UCP2 dans le déterminisme de l'obésité humaine. Toutefois, des études génétiques en cours montrent une liaison génétique entre le locus UCP2 et la valeur du métabolisme de base.

Une autre partie du projet concernait la recherche de nouvelles UCPs, soit ubiquistes dans leur expression, soit spécifiques de certains tissus. Les UCPs ont probablement un rôle important dans le métabolisme énergétique en général et dans le contrôle de l'efficacité métabolique alimentaire en particulier. Deux nouvelles protéines découplantes ont ainsi été clonée chez la souris : UCP3 (2) (expression principalement musculaire) dont le gène est adjacent au gène UCP2, et BMCP1 (exprimée préférentiellement dans le système nerveux). L'analyse fonctionnelle en cours de ces nouvelles UCPs ainsi que l'étude des régulations de leur expression et de leur activité permettront de mieux comprendre leur rôle biologique et leur implication dans le contrôle du métabolisme, notamment l'effet de la modification des conditions nutritionnelles sur la thermogenèse induite par l'alimentation.

(1) - Fleury et al. Nature Genetics 15 : 269-272 (1997).
(2) - UCP3 avait été auparavant identifiée chez le rat et chez l'homme Boss et al. FEBS Lett. 408 : 39-42 (1997) ; Vidal-Puig BBRC 235 : 79-82 (1997).