TRAVAUX PRIMES

PHYSIOLOGIE ET METABOLISME

"Analyse des mécanismes par lesquels les gliadines du blé induisent l'hyperplasie des lymphocytes intestinaux et leur transformation maligne au cours de la maladie cœliaque"

Jean-Jacques MENTION (Hôpital Necker- Enfants malades - 156, rue de Vaugirard, 75015 Paris)
Prix de projet de Recherche Alimentation et santé 2001

Maladie inflammatoire de l'intestin, la maladie cœliaque se définit par une atrophie villositaire et un syndrome de malabsorption induits par les prolamines du blé (A-gliadines), du seigle et de l'orge chez des sujets prédisposés génétiquement. Chez ces derniers, les gliadines du blé induisent une réaction immunitaire intestinale anormale, responsable de la maladie et de ses complications lymphomateuses. Une infiltration massive de l'épithélium intestinal par des lymphocytes activés (LIE) donne en effet naissance à deux complications malignes apparentées, lymphomes et sprue réfractaire. Des études chez l'animal ont déjà mis en évidence le rôle clé d'une cytokine, l'interleukine 15 (IL15) sur l'activation et la survie de ces LIE. Au cours de ses travaux précédents chez des patients cœliaques ou atteints de sprue réfractaire, Jean-Jacques Mention a pu montrer une augmentation massive de l'expression d'IL15 dans les cellules épithéliales intestinales des malades.

Jean-Jacques Mention a centré son projet sur l'analyse des mécanismes permettant aux gliadines du blé d'induire l'hyperplasie des lymphocytes intestinaux et leur transformation maligne. Il étudiera plus particulièrement le rôle relais d'IL15 dans les modifications des lymphocytes associés à l'épithélium intestinal.
Dans un premier temps, seront évalués l'augmentation de l'expression membranaire d'IL15 dans les entérocytes et les mécanismes contrôlant son expression à partir de lignées de cellules épithéliales et d'entérocytes de sujets sains et de patients cœliaques. Les mécanismes contrôlant son induction par les peptides dérivés des A-gliadines seront étudiés. Le niveau de modulation (transcriptionnel et traductionnel) de la synthèse d'IL 15 sera déterminé par PCR quantitative et il sera recherché si une éventuelle anomalie primitive de la régulation d'IL15 peut favoriser la production anormale de cette protéine chez les patients.
Dans un deuxième temps, l'étude portera sur les effets d'IL15 sur les lymphocytes épithéliaux dans le cas de sprue réfractaire. Pour mettre en avant le rôle d'IL15 sur la prolifération cellulaire et sur l'inhibition de l'apoptose, des mesures par cytométrie de flux exploitant des marqueurs spécifiques de l'apoptose seront réalisées. La composition du récepteur d'IL15 sera étudiée par immunofluorescence à l'aide d'anticorps spécifiques et les voies de transduction mises en jeu par IL15 seront analysées en fonction de la composition du récepteur.
Enfin, les effets d'IL15 sur la production de cytokines délétères pour l'épithélium seront évalués.

Cette étude sera complétée par une participation à analyse du rôle d'IL15 chez des souris transgèniques mimant une maladie cœliaque.
L'étude de l'implication de l'interleukine 15 dans les complications de la maladie cœliaque pourrait avoir des retombées thérapeutiques prometteuses sur le traitement de complications graves de cette maladie aujourd'hui sans traitement satisfaisant.

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