TRAVAUX PRIMES

GENETIQUE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE

"Régulation nutritionnelle de l'expression du gène ob dans le tissu adipeux de rat"

Violaine ROLLAND (INSERM U 177 - Paris)
Prix de Projet de Recherche Alimentation et Santé 1995

Dans les pays industrialisés, l'obésité est devenue, de par sa fréquence (10% de la population adulte), un problème majeur de santé publique. La prise en charge de cette pathologie ne pourra être parfaitement efficace que lorsque la compréhension des mécanismes mis en jeu sera complète. Chez l'homme, il est maintenant clairement démontré que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans l'apparition de cette maladie. Pour mieux comprendre le poids des facteurs génétiques dans la constitution des obésités, de nombreuses études ont été menées chez la souris obèse dite "ob" : elles ont abouti à la découverte du gène ob, codant une protéine appelée leptine, qui participe à la régulation de la prise alimentaire et à la répartition de l'énergie entre les tissus.

Ainsi, l'absence de leptine est à l'origine d'obésité massive chez les rongeurs, tout comme la non-fonctionnalité de son récepteur (ob-R). Le système leptinique (gène récepteur) apparaît donc comme une nouvelle voie importante de contrôle énergétique.

L'étude menée par Violaine Rolland visait à mieux comprendre le fonctionnement du système leptinique. Elle a consisté, d'une part, à rechercher chez le rat normal l'existence de facteurs nutritionnels contrôlant l'expression du gène ob et, d'autre part, à étudier chez l'homme la distribution d'une mutation dans le gène du récepteur ob.

Les travaux réalisés chez le rat ont montré qu'un régime riche en lipides augmente l'expression du gène ob. De plus, une corrélation très significative entre les niveaux d'expression de l'ARm du gène ob et le poids du tissu adipeux a été observée. Ce résultat suggère que le degré de développement du tissu adipeux pourrait être un déterminant majeur du niveau d'expression du gène ob. Cette étude montre, en accord avec un grand nombre de travaux réalisés chez l'animal et l'homme, que les niveaux élevés de leptine circulante ne suffisent pas pour normaliser le poids corporel et suggère qu'il existerait une mauvaise "compréhension" du signal leptinique chez les obèses.

Dans ce contexte, Violaine Rolland a recherché, dans une population humaine de sujets obèses, la présence d'une mutation invalidante dans le gène du récepteur ob (OB-R). Cette étude a été effectuée dans le cadre d'une collaboration établie entre le laboratoire de Physiopathologie de la Nutrition (INSERM U177) du Dr M. Lavau et le service de nutrition de l'Hôtel Dieu du Professeur Bernard Guy-Grand. Elle a mis en évidence l'existence d'un polymorphisme au niveau de ce gène OB-R, grâce à l'utilisation d'une enzyme de restriction appelée Mael. L'analyse de la distribution de ce polymorphisme au sein de populations d'obèses et de sujets témoins permettra de déterminer s'il joue un rôle significatif dans l'étiologie de l'obésité humaine.