TRAVAUX PRIMES

ALIMENTATION ET NUTRITION

"Facteurs génétiques de variabilité individuelle de la sécrétion et de la sensibilité à l'insuline. Etude d'un modèle d'obésité juvénile."

Sophie LE FUR, INSERM U 561, Paris
Prix de projet de Recherche Alimentation et santé 2002

Environ 20% des enfants présentant une obésité massive développent dans la seconde partie de leur vie un diabète de type 2. Les études récentes de recherche directe de gènes de susceptibilité dans une population de patients diabétiques de type 2 reposent sur une stratégie "cas-contrôles" où l'individu atteint est défini par une hyperglycémie au delà d'un seuil fixé par des données de santé publique. Les résultats obtenus avec cette approche ont été apparemment contradictoires.

Sophie Le Fur se propose d'aborder d'une façon différente la recherche de gènes de prédisposition à l'intolérance glucidique des obèses en définissant les phénotypes comme des traits quantitatifs (QT). Les principaux QT sont des index mesurés in vivo d'insulino-sécrétion et de sensibilité à l'insuline. Le projet portera sur 100 jeunes patients recrutés dans le service d'endocrinologie de l'hôpital St-Vincent de Paul lors de leur hospitalisation pour la primo prise en charge de leur obésité. L'obésité massive est ici considérée comme un état de pré-diabète de type 2, où insulinorésistance et hyperinsulinémie sont en pleine constitution dynamique.

L'approche consistera à effectuer le relevé des paramètres cliniques et biologiques caractéristiques de l'obésité ainsi que d'index indirects de l'insulino-sécrétion et de sensibilité. Après sélection d'un catalogue de gènes candidats impliqués dans l'insulino-sécrétion et la sensibilité à l'insuline, une recherche bio-informatique permettra d'identifier ceux comportant des variants fréquents ; l'hypothèse étant que seuls ces derniers sont à même d'influencer de façon significative les traits continus étudiés. Enfin le génotypage de ces variants par des techniques simples (PCR, RFLP) permettra l'analyse statistique des relations entre les QT phénotypiques et les variants génomiques.

Cette étude devrait permettre de mettre en évidence une association statistique significative entre certains variants génomiques et la variabilité individuelle de paramètres d'insulino-sécrétion et de sensibilité à l'insuline. Une analyse fonctionnelle de ces variants et/ou une étude plus approfondie de la structure génomique de la région où ils se situent pourra par la suite être envisagée.
Mieux connaître les facteurs génétiques de variabilité individuelle de la sécrétion et de la sensibilité à l'insuline en réponse à une obésité récente pourrait contribuer à mieux comprendre la prédisposition génétique de certains obèses à développer à long terme un diabète de type 2.

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