Nutriments et gènes

Les nutriments sont capables de moduler l'expression de gènes spécifiques. Ce processus initialement adaptatif pourrait être à l'origine de certaines pathologies mais pourrait également dans l'avenir être utilisé dans un but thérapeutique.

Les êtres vivants sont en constante interaction avec leur environnement. Les progrès récents de la biologie moléculaire montrent que l'alimentation agit sur l'expression d'un certain nombre de gènes, entraînant une adaptation de l'organisme qui peut varier d'un individu à l'autre.

I - L'EXPRESSION D'UN GÈNE EST CONTRÔLÉE

Dans une cellule, les 50 à 100 000 gènes qui constituent le génome ne s'expriment pas tous en même temps. Leur expression est dépendante du type cellulaire (des cellules pulmonaires n'exprimeront pas les mêmes gènes que des hépatocytes), du stade de différenciation cellulaire, de l'environnement. L'expression d'un gène doit donc être contrôlée. La régulation de la transcription (voir encadré) de ce gène est un système de contrôle essentiel.

Quelques exemples montrent que les nutriments comme le glucose, le cholestérol, les acides gras, peuvent modifier la transcription de gènes qui codent pour des protéines (enzymes, hormones) impliquées dans leur métabolisme.

II - L'ENVIRONNEMENT NUTRITIONNEL MODIFIE L'EXPRESSION DES GÈNES

Exemple de la glucokinase et de la phosphoénolpyruvate carboxykinase :
Le foie d'un mammifère a la propriété de capter et de métaboliser le glucose qui arrive dans la veine porte. Enzyme impliquée dans ce processus, la glucokinase n'est nécessaire que chez un individu absorbant régulièrement des glucides. Mais le foie a également la propriété de synthétiser de novo du glucose (néoglucogénèse) lorsque l'intestin n'en délivre plus. Il le déverse alors dans la circulation pour les organes qui en ont un besoin continu, comme le cerveau. La phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK), enzyme de la néoglucogénèse, est donc nécessaire en cas d'arrêt des apports en glucose. La figure 1 illustre l'évolution de la quantité d'ARNm de la glucokinase et de la PEPCK dans un cycle jeûne-repas glucidique chez un rat. Après 24h de jeûne, les ARNm de la PEPCK sont abondants dans le foie, ceux de la glucokinase indécelables. Le gène de la PEPCK est transcrit mais non celui de la glucokinase. Le foie est dans un mode "production de glucose".

Dans les minutes qui suivent l'absorption d'un repas glucidique, les ARNm de la PEPCK diminuent rapidement et les ARNm de la glucokinase apparaissent. Le gène de la glucokinase est alors transcrit mais le gène de la PEPCK ne l'est plus. Le foie est dans un mode "utilisation de glucose". Des mécanismes spécifiques se chargent également de dégrader les ARNm de la PEPCK.

DU GÈNE À LA PROTÉINE
	L'ADN est formé de deux chaînes (ou brins) complémentaires composées de la succession dans un ordre précis de quatre entités chimiques (bases nucléiques : adénine, guanine, cytosine et thymine). Un gène est un fragment d'ADN qui contient toute l'information nécessaire à la synthèse d'une protéine, sous la forme de l'enchaînement linéaire de quelques centaines à quelques milliers de bases nucléiques. Lorsqu'une protéine doit être synthétisée, un des		brins de l'ADN d'un gène est recopié grâce à une enzyme appelée polymérase sous la forme d'un ARN messager (ARNm) simple brin et complémentaire de la séquence d'ADN. C'est le phénomène de transcription. L'ARNm passe du noyau dans le cytoplasme de la cellule où une machinerie très complexe va "lire" la séquence de l'ARNm et la traduire en protéine. C'est le phénomène de traduction. On appelle généralement expression d'un gène l'apparition de son ARNm.

Cet exemple illustre la réponse de notre programme génétique à l'environnement nutritionnel. Bien d'autres systèmes de régulation existent : ils ne font pas tous intervenir la transcription mais modifient l'activité d'une protéine déjà existante et présentent l'avantage de la rapidité (quelques secondes). Même si la transcription d'un gène est rapidement modulable, il faut en effet plusieurs minutes (voire des heures) entre " l'allumage " d'un gène et la synthèse de la protéine correspondante en quantité suffisante. La régulation génique peut donc être considérée dans ce cas comme une régulation adaptative à plus long terme, qui prépare l'organisme à la répétition des événements nutritionnels.

L'effet des nutriments peut être direct ou indirect :
Chez les organismes unicellulaires (bactérie, levure), on connaissait depuis longtemps l'effet direct, sans relais hormonal, des nutriments sur l'expression des gènes. Chez les organismes pluricellulaires, on a longtemps attribué l'effet des nutriments aux variations hormonales qu'ils induisent. De fait, certains gènes sont contrôlés par les hormones. Dans l'exemple ci-dessus, le gène de la PEPCK est activé par le glucagon et inhibé par l'insuline, alors que le gène de la glucokinase est activé par l'insuline et inhibé par le glucagon. L'insuline est effectivement élevée et le glucagon bas en cas d'absorption glucidique et l'inverse se produit au cours du jeûne.

Plus récemment, on s'est rendu compte que les nutriments pouvaient également, comme chez les organismes primitifs, contrôler l'expression de gènes sans relais hormonal.

III - TOUS LES NUTRIMENTS PEUVENT CONTRÔLER L'EXPRESSION DES GÈNES

Tous les types de nutriments, des glucides aux lipides en passant par les acides aminés, les vitamines, les minéraux, sont capables de moduler l'expression des gènes, comme l'ont montré pour certains types de nutriments des études sur des modèles animaux.

Les glucides :
Dans les cellules bêta-pancréatiques des îlots de Langherans, le glucose active non seulement la sécrétion d'insuline mais également la transcription du gène de l'insuline. Le glucose entraînerait le transfert, du cytoplasme vers le noyau, d'un facteur de transcription indispensable à la transcription de ce gène.
Dans le foie, lors d'une absorption importante de glucose, une partie de celui-ci est convertie en acides gras dans la voie de la lipogénèse (c'est la voie métabolique qui permet en gavant des oies avec du maïs d'obtenir le foie gras !). In vitro, des concentrations de glucose de l'ordre de 2-3 g/l (équivalentes à celles du sang veineux portal) sont capables d'activer la transcription des gènes de la synthase des acides gras et de l'acétyl-CoA carboxylase, deux enzymes clefs de cette voie métabolique. Le mode d'action du glucose sur ces gènes n'est pas encore élucidé.

Le cholestérol :
Indispensable au bon fonctionnement cellulaire, le cholestérol peut avoir une origine endogène (synthèse) ou exogène après captage de celui contenu dans des lipoprotéines de type "Low Density Lipoprotein" (ou LDL) riches en cholestérol. Lorsque les quantités de cholestérol sont suffisantes dans la cellule, les gènes codant pour les enzymes de synthèse du cholestérol et pour les récepteurs membranaires aux LDL ne sont pas exprimés.

En revanche, si les quantités de cholestérol cellulaire deviennent insuffisantes, l'expression de ces gènes augmente. Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont maintenant bien élucidés.

ARNm des gènes de la PEPCK et de la glucokinase dans le foie de rongeurs au cours d'un cycle jeûne-renourri

L'abondance cellulaire d'un ARNm peut être mesurée par une technique appelée "Northern-blot". Les ARNm sont extraits, déposés sur une membrane spéciale et mis en présence (hybridation) d'une sonde (séquence complémentaire de l'ARNm considéré, synthétisée artificiellement et rendue radioactive). La membrane est mise au contact d'un film photographique qui sera plus ou moins impressionné par la sonde radioactive. L'intensité de la tache est alors proportionnelle à la quantité de l'ARNm.
Figure 1

Les acides gras :
Ils peuvent activer l'expression des gènes codant pour certains de leurs transporteurs dans l'intestin et dans le tissu adipeux, ou pour des protéines impliquées dans leur métabolisme. Leur mécanisme d'action implique la liaison de ces acides gras à un facteur de transcription nucléaire appelé PPAR ("Peroxisome Proliferator Activated Receptor"). Le PPAR est aussi impliqué dans la différenciation de préadipocytes en adipocytes. Il n'est donc pas exclu que les acides gras puissent contribuer à moduler le nombre d'adipocytes.
Certains acides gras, les acides gras polyinsaturés, sont par contre capables d'inhiber l'expression des gènes impliqués dans la lipogénèse lorsqu'ils sont inclus en très faibles quantités dans le régime des rongeurs. Le mécanisme impliqué reste actuellement inconnu.

IV - L'EFFET GENIQUE DES NUTRIMENTS PEUT-IL AVOIR DES CONSEQUENCES PERMANENTES S'IL INTERVIENT A CERTAINES PERIODES CLES ?

Des études épidémiologiques suggèrent que l'alimentation de la mère pendant la grossesse ou l'alimentation du nourrisson ou du jeune enfant pourraient modifier la prévalence chez l'adulte de syndromes comme l'obésité, le diabète, l'hypertension, les maladies cardio-vasculaires. Les périodes foetales et néonatale pourraient donc représenter une époque clé pendant laquelle les effets géniques des nutriments modifieraient de façon définitive l'avenir d'un individu. Ainsi on peut comprendre qu'un régime trop riche en lipides pendant l'enfance puisse entraîner une différenciation massive de préadipocytes en adipocytes, faisant le lit d'une future obésité.

CONCLUSION

Bien que l'on soit très loin d'avoir complètement élucidé et répertorié tous les mécanismes et les gènes impliqués, ces exemples montrent que la régulation de l'expression de certains gènes par les nutriments est une réalité. Il s'agit globalement d'un phénomène adaptatif. Toutefois il se peut que le génôme d'un individu ne lui permette pas ces adaptations liées à l'alimentation ou conduise même à une réponse néfaste.
Il est donc tout à fait possible d'envisager que ces processus, s'ils sont altérés, contribuent à certaines pathologies nutritionnelles (obésité par exemple), ce qui ouvre de nouveaux champs d'investigations pour des études génétiques.
Enfin, en introduisant dans l'alimentation des nutriments (ou dérivés de nutriments) spécifiques, on peut imaginer pouvoir utiliser ces régulations géniques dans un but thérapeutique.
La nutrition du XXIème siècle sera-t-elle moléculaire ?

Dr Pascal FERRÉ
INSERM U. 465, Paris

Bibliographie

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KAPLAN J.C., DELPECH M. - Biologie moléculaire et médecine. 2e édition, Flammarion, Paris, 1993.

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