| Focus |
| Les mécanismes épigénétiques constituent le lien, l’interface entre les gènes, immuables dans leur séquence, et l’environnement, sans cesse fluctuant. Les marques épigénétiques portées par la séquence d’ADN (méthylation) et par les protéines auxquelles elle s’associe (modification des histones) constituent un mode d’archivage privilégié pour stocker la mémoire des événements, des adaptations, des apprentissages passés, quelle que soit leur nature, en altérant l’expression de jeux de gènes-clés de manière transitoire ou permanente. |
Outre le patrimoine génétique hérité des parents, qui confère des susceptibilités à certaines maladies, les modifications épigénétiques constituent la mémoire des événements vécus, bénéfiques ou délétères, tout au long du cycle de la vie. Mais il faudra, dans un deuxième temps, un environnement défavorable pour révéler ce type de susceptibilité. Les effets délétères de l’obésité, du diabète ou d’une malnutrition de la mère au cours de la gestation sont maintenant bien reconnus.
Des données récentes montrent que ce que mange le père avant la conception a également une influence sur le devenir de l’enfant à l’âge adulte. Contrairement aux marques génétiques, irréversibles, les marques épigénétiques, réversibles, ne sont pas “gravées dans le marbre”, offrant ainsi de nouvelles cibles pour la prévention.
Pr. Claudine Junien,
UVSQ, INRA, UMR1198
Biologie du Développement et Reproduction
Jouy-en-Josas, France
Il y a une vingtaine d’années, l’épidémiologiste britannique David Barker montrait qu’un petit poids de naissance, lié à une sous-nutrition, augmentait le risque de survenue de maladie cardiaque à l’âge adulte(1). D’autres complications, regroupées sous le nom de syndrome métabolique (obésité, hypertension artérielle, hyperinsulinémie et dyslipidémie), ont été associées au retard de croissance intra-utérin (RCIU), à l’obésité et à la surnutrition, posant la question de l’origine intra-utérine des maladies.
C’est ainsi qu’est né le concept de l’origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD). Ce concept propose que les conditions environnementales au cours de fenêtres spécifiques du développement puissent avoir des effets sur le destin cellulaire, l’organogénèse, les voies métaboliques et la physiologie, influençant ainsi la santé physique et mentale tout au long de la vie(2).
Comment le génome des organes adultes retient-il la mémoire des événements passés et ce longtemps après l’impact de l’exposition ? En vingt ans, ce sujet a donné lieu à 118.000 publications, dont 371 consacrées à la place de l’épigénétique.
L’épigénétique développementale
Au sens large, le terme d’épigénétique désigne les processus moléculaires permettant de moduler l’expression des gènes, qui ne sont pas fondés sur des changements dans la séquence de l’ADN(3)(4).
L’épigénétique développementale représente le lien moléculaire entre les impacts de l’environnement précoce et la DOHaD. Des changements, parfois infimes, de l’environnement dans lequel se trouve l’embryon, le foetus, puis le nouveau-né au cours d’étapes décisives de son développement, peuvent influencer sa susceptibilité et ses réponses à de nouveaux environnements au cours de sa vie adulte.
Cette découverte est importante dans le contexte actuel d’épidémie d’obésité et des pathologies qui en dérivent. De nombreuses observations amènent ainsi à proposer un processus à (au moins) deux événements. Le premier événement perturbateur, survenant au cours de phase(s) cruciale(s) du développement, créerait une susceptibilité sans permettre à lui seul l’apparition du phénotype complet. Un deuxième événement serait nécessaire pour révéler la prédisposition à l’obésité acquise précocement. Notre mode de vie actuel dans un environnement obésogène constitue ce deuxième événement révélateur.
Comment l’environnement précoce peut-il laisser des traces persistantes ? Comment les cellules des organes adultes conservent-elles la mémoire d’événements passés, et ce longtemps après l’impact de l’exposition ?
Les marques épigénétiques
Les marques épigénétiques sont portées par l’ADN (notamment la principale connue, la méthylation du dinucléotide cytosine-guanine) et par les protéines (histones) auxquelles la molécule d’ADN est associée (acétylation, méthylation, phosphorylation, etc.). Ces marques n’entraînent pas de modification de la séquence d’ADN (pas de modification du génome) mais provoquent des changements de conformation de la chromatine (constituée de l’ADN et des histones). Ceux-ci rendent l’ADN plus ou moins accessible à la machinerie cellulaire aboutissant à l’expression des gènes. Les processus épigénétiques sont essentiels pour le développement et la prolifération cellulaire. Un remodelage permanent de la chromatine et des marques laissées par la machinerie épigénétique au coeur de complexes protéiques se produit tout au long de la journée et de la vie sous l’influence des horloges (circadiennes, saisonnières) qui nous gouvernent et des environnements complexes (nutritionnels, sociaux) auxquels nous sommes soumis. Les marques épigénétiques sont les témoins des impacts environnementaux.
L’ensemble des marques épigénétiques activatrices et inhibitrices d’une cellule constitue son “épigénome“ qui la différencie des autres cellules de l’organisme avec lesquelles elle partage pourtant le même patrimoine génétique.
La complexité des processus épigénétiques
Les progrès des connaissances révèlent la complexité des processus épigénétiques(5).
De nouvelles études soulignent en particulier l’importance des communications entre les différentes marques épigénétiques, qui interagissent aussi avec de nombreux autres facteurs comme des ARN non codants, dans des configurations spécifiques du contexte, de l’âge, du sexe, et du fond génétique(6).
L’une des caractéristiques des marques épigénétiques est leur oscillation entre la stabilité - qui les rend transmissibles, une fois établies, aux cellules filles - et leur flexibilité sous l’influence de l’environnement et du temps, le vieillissement s’accompagnant d’un lent processus d’érosion des marques épigénétiques. L’épigénome est donc en remodelage permanent et les paysages épigénétiques que l’on peut observer, longtemps après l’impact, ne reflètent pas entièrement les marques “originelles“ apposées initialement.
Identifier les modifications épigénétiques liées à un déficit ou à un excès de nutriments pendant le développement embryonnaire, foetal et/ou néonatal, et susceptibles d’entraîner des altérations à long terme de l’homéostasie énergétique, représente un véritable défi. Les données chez l’homme commencent tout juste à apparaître. Ainsi, l’étude des individus exposés pendant leur vie in utero à la sévère famine hollandaise de 1945 (âgés de 66 ans aujourd’hui) montre quelques variations épigénétiques par rapport à des individus témoins.
Il reste à découvrir comment ces signatures épigénétiques d’un environnement prénatal carencé ont pu contribuer au risque accru d’obésité, d’hyperlipidémie, de schizophrénie et de maladies cardiovasculaires observé chez ces sujets(7). Les effets phénotypiques résultent probablement de multiples variations épigénétiques, qui paraissent minimes individuellement, et plutôt de l’ordre d’une réponse adaptative que d’un dommage résultant de conditions environnementales critiques. De plus, de nombreux travaux montrent que les variations épigénétiques dépendent du terme de la gestation au moment de l’exposition, de sa durée, de la dose et du sexe des individus.
Réversibilité et irréversibilité
Les marques épigénétiques sont par nature sensibles aux interférences avec l’environnement, condition essentielle pour permettre l’archivage des événements passés de toute nature (expositions nutritionnelles, chimiques, affectives et sociales). Elles sont donc a priori réversibles, les modifications de la structure chromatinienne étant essentielles pour les interactions entre la cellule et son environnement. Cette caractéristique de réversibilité permet de concevoir la possibilité d’atténuer, voire d’effacer, les effets d’une malprogrammation épigénétique.
Toutefois, dans certains cas, les marques épigénétiques peuvent devenir permanentes et irréversibles, comme l’indiquent des travaux récents sur le diabète. Chez le rat, le RCIU déclenche des modifications épigénétiques des histones (désacétylation). Ce processus se propage dans le temps. Il apparaît néanmoins encore réversible chez le rat âgé de deux semaines, tandis que chez le rat adulte, l’extension de la désacétylation a entraîné une méthylation de l’ADN qui “verrouille” définitivement la modification épigénétique(5). Quelques données très encourageantes obtenues sur des modèles animaux découvrent un champ de possibilités de correction d’une programmation inadéquate par divers régimes ou complémentation pendant la gestation. Ainsi, 83% des souriceaux nés d’une mère normale mais soumis à un régime hypergras après le sevrage développent une obésité associée à un diabète, à une dyslipidémie et à une stéatose hépatique. Pourtant, bien que génétiquement identiques et malgré le même régime hypergras, 17% des souriceaux sont résistants, restent minces et non diabétiques. À la deuxième génération, née d’une mère devenue obèse et diabétique, la résistance à l’obésité augmente si un régime normal est appliqué pendant la gestation : seules 57% des souris deviendront obèses en réponse au régime hypergras administré après le sevrage. Les caractéristiques physiologiques, transcriptomiques et épigénétiques sont différentes entre les animaux sensibles et résistants au régime hypergras, mais surtout, grâce à une nutrition saine et équilibrée pendant la gestation il existe une “adaptation” entre la 1ère et la 2ème génération.
La possibilité d’effets transgénérationnels
Les mécanismes épigénétiques représentent aussi un moyen pour l’individu de transmettre certains caractères acquis à sa descendance. Le premier “mode de transmission“, somatique, de loin le plus étudié, résulte de l’influence sur les cellules somatiques du foetus et du nouveau-né de perturbations métaboliques ou nutritionnelles de la mère, ou d’un stress, pendant la grossesse et pendant l’allaitement, au cours des phases de développement.
Cette mauvaise programmation développementale peut se reproduire in utero à chaque génération, mais touche les cellules somatiques (mais plus rarement les cellules germinales), et peut entraîner un “cercle vicieux” qu’il est néanmoins possible de rompre.
Un second “mode de transmission“ peut quant à lui passer par la lignée germinale. En effet les marques épigénétiques des gamètes mâles et femelles sont en majeure partie effacées lors de la différenciation des gonades et juste après la fécondation, en phase préimplantatoire. Cette reprogrammation épigénétique permet de conférer la pluripotence aux cellules souches embryonnaires dont la structure chromatinienne doit être ouverte pour assurer la transcription de gènes essentiels au développement des tissus embryonnaires et extra-embryonnaires. Mais parce que ces effaçages peuvent ne pas être complets et épargner quelques marques ayant mémorisé le vécu d’un ancêtre, un effet transgénérationnel peut avoir lieu. L’altération de certaines marques sur certains gènes pourrait ainsi être transmise à plusieurs générations successives. Les mécanismes épigénétiques en cause n’ont pas encore été élucidés.
Chez les animaux, il existe des exemples avérés de transmission à la progéniture via la lignée germinale mâle ou femelle (transmission transgénérationnelle)(9). Pour être prouvé, un effet transgénérationnel doit être observé sur au moins trois générations, ce qui complique son étude chez l’homme et explique la rareté des cas avérés. Les études sur des modèles animaux devront donc être capables de répondre aux questions posées(10).
Un espoir pour une prévention ciblée
Identifier des marques épigénétiques reflétant une vulnérabilité à certaines maladies ouvre la voie à de nouvelles stratégies pour des interventions en prévention.
Quelques données éparses mais encourageantes obtenues sur des modèles animaux soutiennent les possibilités de correction d’une programmation inadéquate.
D’autres questions, très importantes dans la perspective de stratégies préventives ou thérapeutiques chez les femmes enceintes, concernent le dimorphisme sexuel des marques épigénétiques ; en effet les foetus mâles et femelles et leurs placentas ne réagissent pas nécessairement de la même façon à des stimuli environnementaux(12).
Par ailleurs, avant d’envisager une intervention visant à inverser une malprogrammation épigénétique, il faudra être certain qu’elle n’entraînera pas d’effets indésirables. Enfin, avant de pouvoir élaborer en toute sécurité des recommandations nutritionnelles destinées aux femmes avant, pendant, et après la grossesse, il faudra s’assurer que toutes les conditions que l’on estime nécessaires au bon développement de l’enfant protègent aussi son avenir d’adulte.
BIBLIOGRAPHIE
1 Barker, D.J.P. and Osmond, C. (1986) Infant mortality, childhood nutrition and ischaemic heart disease in England and Wales. The Lancet, 327, 1077-1081.
2 Junien, C., Gallou-Kabani, C., Vigé, A. and Gross, M.S. (2005) Epigénomique nutritionnelle du syndrome métabolique. Médecine et Science, 21, 396-404.
3 Gabory, A., Attig, L. and Junien, C. (2011) Developmental programming and epigenetics Am.J. Clin Nutri (In press).
4 Bourc’his, D. (2010) [Fundamentals of epigenetics]. Bull Acad Natl Med, 194, 271-281; discussion 281-275.
5 Thompson, R.F., Fazzari, M.J., Niu, H., Barzilai, N., Simmons, R.A. and Greally, J.M. (2010) Experimental IUGR induces alterations in DNA methylation and gene expression in pancreatic islets of rats. J Biol Chem.
6 Gallou-Kabani, C., Gabory, A., Tost, J., Karimi, M., Mayeur, S., Lesage, J., Boudadi, E., Gross, M.S., Taurelle, J., Vige, A. et al. (2010) Sex- and Diet-Specific Changes of Imprinted Gene Expression and DNA Methylation in Mouse Placenta under a High-Fat Diet. PLoS One, 5, e14398.
7 Tobi, E.W., Lumey, L., Talens, R.P., Kremer, D., Putter, H., Stein, A.D., Slagboom, P.E. and Heijmans, B.T. (2009) DNA methylation differences after exposure to prenatal famine are common and timing- and sex-specific. Human Molecular Genetics, 18, 4046-4053.
8 Siebel, A.L., Fernandez, A.Z. and El-Osta, A. (2010) Glycemic memory associated epigenetic changes. Biochemical pharmacology, 80, 1853-1859.
9 Skinner, M.K., Manikkam, M. and Guerrero-Bosagna, C. (2010) Epigenetic transgenerational actions of environmental factors in disease etiology. Trends Endocrinol Metab.
10 Dunn, G.A., Morgan, C.P. and Bale, T.L. (2010) Sex-specificity in transgenerational epigenetic programming. Horm Behav, 59, 290-295.
11 Attig, L., Vigé, A., Gallou-Kabani, C., Beauger, A., Athias, A., Q., W., Taurelle, J., Gross, M.-S., Moshen, K., Gambert, P. et al. (Submitted) Dietary alleviation of malprogramming across generations : metabolic, transcriptional, and epigenetic signatures of increased resistance to an obesogenic diet in mice
12 Gabory, A., Attig, L. and Junien, C. (2009) Sexual Dimorphism in Environmental Epigenetic Programming. Molecular cellular endocrinology, 25, 8-18.
13 Fauquier, L. (2011) Quand l’environnement du père influence l’expression génique chez l’enfant [When the father’s environment influences gene expression in the child]. Med Sci (Paris), 27, 453-455.