Dossier 2 : Aspects physiopathologiques actuels de l’obésité

La recherche d’explications à la progression rapide de l’obésité et des complications qui en découlent amène à réviser les conceptions anciennes.
Si les changements dans la manière de s’alimenter et le manque d’activité physique associés aux nouveaux modes de vie y contribuent bien évidemment, de nouvelles données montrent que d’autres facteurs participent au développement et au maintien de l’obésité humaine.
La responsabilité d’un environnement obésogène ne doit pas conduire à négliger l’implication de la biologie.
Une meilleure compréhension des mécanismes biologiques en jeu aux différentes étapes de l’évolution de l’obésité et dans la survenue de ses complications s’avère nécessaire pour améliorer la prise en charge d’une pathologie très complexe.

Pr. Karine Clément, Institut Cardiométabolisme et Nutrition “ICAN”, CRNH Ile de France, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris ; INSERM U872, Université Pierre et Marie Curie, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris.

L’accumulation de masse grasse témoigne de la défaillance des systèmes de régulation de l’organisme. Ce phénomène se déroule schématiquement en trois phases : une phase préobèse statique, une phase de prise de poids dynamique, et une phase d’obésité statique où le poids est de nouveau stabilisé, mais à un niveau supérieur. Il fluctue ensuite au gré des tentatives d’amaigrissement, mais il existe une résistance à la perte de poids et une propension à la reprise de poids, assez caractéristiques de l’obésité au stade de chronicisation : de puissants mécanismes régulateurs biologiques et psychologiques défendent le nouveau poids, et le tissu adipeux a subi de profonds remaniements qui ont perturbé son dialogue avec le cerveau et les organes périphériques.

Régulation centrale de l’homéostasie énergétique

D’importants progrès ont été réalisés dans la compréhension de l’intégration supérieure des signaux périphériques et de la régulation centrale de l’homéostasie énergétique. Si le concept de “centres de la faim et de la satiété” né dans les années 1950 s’est révélé simpliste, il a permis l’identification de structures cérébrales hypothalamiques impliquées dans l’homéostasie énergétique : le noyau arqué, le noyau paraventriculaire, les noyaux dorsomédian et ventromédian, et certaines aires de l’hypothalamus latéral. Le noyau arqué joue un rôle de premier ordre dans la réponse à la leptine : synthétisée par les adipocytes, elle est considérée comme un important régulateur des systèmes catabolique (qu’elle stimule) et anabolique (qu’elle inhibe).

Le noyau arqué contient des populations neuronales distinctes : les neurones POMC (à proopiomélanocortine) et les neurones NPY/AgRP (à neuropeptide Y [NPY] et Agouti-Related Protein [AgRP]). Les neurones NPY/AgRP appartiennent au système anabolique, tandis que les neurones POMC sont impliqués dans la réduction de la prise alimentaire et du stockage énergétique. Cette action catabolique repose notamment sur la sécrétion d’alpha-melanocyte stimulating hormone (αMSH) qui stimule le récepteur à la mélanocortine (MC4R) du noyau paraventriculaire.

Interviennent ensuite des neurones de second ordre qui relaient les signaux.

La leptine n’est qu’une des substances auxquelles le noyau arqué est sensible. Bien d’autres signaux périphériques prennent part au fonctionnement du système de régulation central : neurohormonaux (insuline, hormones thyroïdiennes, cortisol, etc.) ou provenant du tube digestif (cholécystokinine, peptide YY, ghréline, incrétines), ainsi que des médiateurs inflammatoires (cytokines) et des nutriments circulants (glucose, lipides, acides aminés). Les perturbations de ce système neuronal au cours de l’évolution naturelle de l’obésité (notamment l’apparition d’une résistance à la leptine) restent à clarifier chez l’homme. De même l’étude des réponses cérébrales à d’autres stimulations de l’environnement sensoriel ou psychosocial demeure un champ d’investigation considérable.

Facteurs génétiques

Les mutations de la leptine, de son récepteur et de MC4R peuvent effectivement expliquer certaines formes d’obésité génétique rares.

Les mutations MC4R sont les plus fréquentes (1,5 à 3% dans la population obèse en Europe et en Amérique du Nord), mais la majorité des individus porteurs de cette mutation sont hétérozygotes et l’expression de l’obésité est extrêmement variable.

Des progrès ont été réalisés dans l’identification de déterminants génétiques dans l’obésité commune.

Le développement rapide du screening génétique à large échelle dans de très vastes populations, a permis d’identifier de nouvelles localisations chromosomiques sièges de polymorphismes nucléotidiques (single nucleotide polymorphisms [SNP]) potentiellement impliqués dans la corpulence.

Malheureusement, les SNPs identifiés (plus de 40), même combinés, n’expliquent qu’une faible part de la variance de l’IMC et ne prédisent pas mieux le risque d’obésité que la présence d’une obésité chez les parents ou la fratrie.

Perturbations du tissu adipeux

Le tissu adipeux blanc et le tissu adipeux brun coexistent chez l’homme. Ces tissus diffèrent par leur structure et leur fonction. Le tissu adipeux brun est le tissu de la dépense d’énergie. L’activité thermogénique du tissu brun pourrait être déficiente chez l’obèse. Le tissu adipeux blanc est l’organe de stockage d’énergie et de mobilisation contre le jeûne. Il est considéré comme un tissu endocrine. La biologie de chaque composant du tissu adipeux blanc apparaît profondément modifiée dans l’obésité chronique. Si, comme il est probable, les précurseurs adipocytaires prolifèrent significativement jusqu’à l’âge adulte, la prise de poids entraîne une hypertrophie des adipocytes. Au-delà de leur seuil de réplétion, le recrutement et la maturation de préadipocytes aboutissent probablement à une hyperplasie du tissu adipeux. Une fois différenciés, les adipocytes matures ne retournent pas à l’état de précurseurs et restent disponibles pour le stockage des graisses même après une perte de poids. La dysfonction métabolique des adipocytes (touchant la lipogenèse et les capacités de lipolyse) et le stress cellulaire (stress oxydatif du réticulum endoplasmique et hypoxie) contribuent aux altérations biologiques qui attirent et retiennent les cellules inflammatoires dans le tissu adipeux et favorisent la résistance de l’adipocyte à l’insuline. L’inflammation chronique de bas grade est associée à une fibrose tissulaire qui nuit à la plasticité du tissu adipeux, entrave l’expansion des adipocytes et limite probablement leur capacité à stocker les acides gras. Ils tendent alors à se déposer dans d’autres compartiments (muscle, foie, tissu épicardique) où ils contribuent à l’insulino-résistance. Par ailleurs, les actions systémiques des nombreux facteurs pro-inflammatoires et des adipokines provenant du tissu adipeux sont imparfaitement connues, de même que leur responsabilité individuelle dans le développement des complications métaboliques et cardiovasculaires de l’obésité.

Vers de nouveaux facteurs ?

L’identification des facteurs influençant les prises alimentaires et le risque d’obésité progresse : disponibilité et palatabilité des aliments, densité calorique, taille des portions, signaux visuels et olfactifs, habitudes liées au travail, facteurs culturels, etc. Il en est de même pour le manque d’activité physique et sa relation complexe avec l’obésité (cause et conséquence). Le rôle de facteurs socioéconomiques est également mieux connu, ainsi que celui de la diminution du temps de sommeil. Parallèlement, se poursuit la recherche de facteurs environnementaux et l’étude de leur interaction avec les systèmes biologiques. Une étude chez la souris a ainsi mis en évidence le rôle du stress dans le gain de masse grasse viscérale et l’inflammation via un mécanisme impliquant une action directe du neuropeptide Y sur le tissu adipeux. Le rôle des polluants est également à l’étude. Des substances issues de l’industrie du plastique (phtalates, organotines) interfèrent avec les récepteurs PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) des adipocytes, qui jouent un rôle majeur dans la régulation de l’adipogenèse. Des polluants organiques persistants, comme les dioxines et furanes et les polychlorobiphényles (PCB), bioaccumulables dans le tissu adipeux et identifiés comme des perturbateurs endocriniens, sont aussi considérés comme des perturbateurs métaboliques. Un intérêt croissant est également porté à l’influence des micro-organismes comme les bactéries de la microflore intestinale et peut-être certains virus. Enfin, la mise en évidence d’une association négative entre la quantité de tissu adipeux brun et la température extérieure pose la question d’un lien entre le réchauffement climatique et la progression mondiale de l’obésité. Elle amène à redécouvrir le rôle métabolique et thermogénique de ce tissu, auparavant considéré négligeable chez l’adulte, et qui semble altéré chez l’individu obèse.

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